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Les Chinois
furent les premiers à décrire les propriétés médicinales des préparations
orales de cannabis dans le Pen-ts'ao Ching, il y a deux mille ans.
Ils furent les premiers à abandonner son usage quelques siècles
plus tard car la substance leur faisait " voir des démons ". Ils
préférèrent l'opium, d'autres extraits végétaux et l'acupuncture.
Aux Indes et dans les pays du Moyen-Orient, les propriétés médicinales
des préparations orales de cannabis furent encore largement utilisées
au XIXe siècle, et aussi en Grande-Bretagne, pour traiter une large
variété de maux allant des convulsions aux angines.
En France, J.
J. Moreau, en 1845 (25), décrivit toutes les manifestations psychologiques
et affectives du haschisch, qu'il compara à celles de l'aliénation
mentale. Il utilisa cette drogue pour traiter des syndromes dépressifs,
sans grand résultat, mais devint ainsi le premier psycho-pharmacologue.
Avec la venue de médications plus spécifiques et d'efficacité reconnue
(aspirine, barbituriques et agents anesthésiques), les préparations
de chanvre tombèrent rapidement dans l'oubli et, à partir de 1932,
furent éliminées de la Pharmacopée britannique.
Les préparations
orales de cannabis furent utilisées de moins en moins fréquemment
et elles furent éliminées de la Pharmacopée américaine en 1942.
En 1960, le comité sur la toxicomanie de l'Organisation mondiale
de la santé avisa la commission des stupéfiants des Nations unies
que les préparations de cannabis étaient pratiquement obsolètes
et qu'il n'y avait aucune justification à leur usage médicale. Aux
États-Unis, les préparations naturelles de cannabis (marihuana,
haschisch), lorsqu'elles sont fumées, sont inscrites sur la liste
I (totalement interdites), alors que son principe actif, le THC,
par voie orale, est inscrit sur la liste II (utilisation médicale
sur ordonannce permise).
Cette classification
du THC sur la liste II a été adoptée par le Canada et la Convention
internationale des psychotropes de 1971. En France, le cannabis
et tous ses dérivés (y compris les cannabinoïdes) sont classés comme
stupéfiants (liste I), qu'ils soient ingérés ou inhalés. Une classification
qui paraît plus cartésienne.
La fumée
de marihuana : un médicament ?
L'usage médical de la marihuana regagna de la popularité avec
la vogue de la cigarette de cannabis, inhalée sous forme de " joint
" à titre purement récréatif par des millions d'adolescents, d'abord
aux Etats-Unis, puis en Europe au cours de la seconde partie du
siècle. À côté des anciennes utilisations (26, 36), de nouvelles
indications furent trouvées dans le traitement du glaucome et des
nausées et vomissements produits par la chimiothérapie du cancer.
Toutes les applications
thérapeutiques attribuées à la fumée de marihuana sont dues à l'effet
de son principal composé psychoactif (le delta-9-THC) (22) et, à
un degré moindre, à celui de son composé non psychoactif (le cannabidiol,
CBD). En revanche, la fumée de marijuana contient plus de 400 composés
chimiques différents, quelques-uns toxiques (monoxyde de carbone,
acétaldéhyde, phénol, créosol, naphtalène), et deux fois plus de
ce carcinogènes (notamment phénanthrène) qu'une cigarette de Tabac
de même poids.
Les préparations,
lorsqu'elles sont inhalées, présentent des risques infectieux. Elles
peuvent être contaminées par l'Aspergillus fumigatus (18), lequel
peut induire de graves maladies pulmonaires (5). Les préparations
de cannabis contiennent aussi des Salmonella qui peuvent induire
des entérites (37). Pour cette raison, les cigarettes de marijuana
proposées à l'usage médical devraient être stérilisées.
Applications
thérapeutiques du delta-9-THC par voie orale
Les effets pharmacologiques produits par le THC ont conduit
à explorer des applications thérapeutiques potentielles de cette
drogue (7). D'importants programmes de recherche réalisés dans l'industrie
pharmaceutique et les universités permirent d'étudier les mécanismes
d'action du THC et le développement des molécules synthétiques.
Une molécule
synthétique, la nabilone (Lilly) fut mise sur le marché aux Etats-Unis
et en Grande-Bretagne pour le traitement des vomissements liés à
la chimiothérapie du cancer. Les limites étroites de sa posologie
(inférieures à 2 mg par jour) sans risque d'effets secondaires indésirables
entraînèrent l'arrêt de sa commercialisation aux Etats-Unis. pour
les mêmes raisons, un autre dérivé du THC, le lévonantradol (Pfizer),
après de nombreux essais cliniques, ne fut jamais mis sur le marché.
Le THC ne peut
pas être administré par voie parentérale, seule la voie orale est
utilisée. Il peut aussi être administré sous forme de suppositoires
; il n'est disponible qu'aux Etats-Unis sous forme de gélules de
2,5 à 10 mg dans l'huile de sésame. C'est une drogue d'une demi-vie
de huit jours qui s'accumule dans l'organisme et induit tolérance
et dépendance.
Effet antiémétique
du delta-9-THC
De nombreuses études contrôlées ont rapporté que le THC en doses
orales de 15 à 20 mg exerce un effet antiémétique chez les cancéreux
recevant une chimiothérapie (3, 33). Quelques essais cliniques ont
indiqué que le delta-9-THC est plus efficace que la prochlorpérazine,
l'antiémétique le plus communément utilisé aux États-Unis (16, 19,
34), tandis que d'autres essais ont rapporté une efficacité moins
grande et plus d'effets secondaires (10).
Cependant, le
delta-9-THC n'est pas aussi efficace que le métoclopramide (Primpéran)
contre les vomissements dus au traitement par le cisplatine. R.
J. Gralla et coll. (11) et M. P. Carey et coll. (2) examinèrent
19 études portant sur 951 cancéreux entre 1975 et 1982 pour évaluer
les propriétés antiémétiques du THC, comparées avec celles des autres
médication, pendant la chimiothérapie. Les auteurs conclurent que
les différentes études montraient des résultats contradictoires
considérables.
Des travaux
ultérieurs indiquèrent qu'un antagoniste des récepteurs 5-HT3 (ondansétron)
qui peut être administré par voie intraveineuse était le traitement
de choix dans la chimiothérapie du cancer (20). Il est efficace
dans le traitement par le cisplatine à forte dose avec un résultat
global satisfaisant de 85 % pour les nausées et les vomissements.
En 1987, le THC fut reclassé aux État-Unis de la liste I à la liste
Il, et devint disponible sous forme de dronabinol oral (Marinol)
pour traiter les vomissements dus à la chimiothérapie cancéreuse.
Après sa mise
sur le marché, la Food and Drug Administration (FDA) formula les
avertissements suivants : " Le Marinol n'est pas indiqué comme
traitement de premier choix pour les nausées et les vomissements
associés à la chimiothérapie du cancer (Il est seulement indiqué)
chez des patients qui n'ont pas bien répondu aux traitements conventionnels
antiémétiques.
A cause des
limitations de son indication, les comparaisons entre le Marinol
et les antiémétiques conventionnels ne sont pas appropriées. Le
Marinol n'est pas une thérapeutique alternative à la Compazine (prochlorpérazine)
ou d'autres traitements antiémétiques classiques (métoclopramide,
ondansétron...). Les patients utilisant le Marinol devront être
avertis des changements possibles de leur humeur, de leur comportement
ou de réactions perturbant leur psychisme... Le Marinol est un médicament
à fort pouvoir toxicomanogène.
Comme ils
le font pour la morphine ou les autres drogues de la liste II, les
médecins et les pharmaciens devront être vigilants dans la prescription
et la distribution du Marinol. Le rapport risque/avantage de l'usage
du Marinol doit être soigneusement évalué dans les situations suivantes
chez des patients présentant des troubles cardiaques du fait d'hypotension,
d'hypertension, de syncope ou de tachycardie; chez des patients
ayant déjà utilisé de l'alcool ou des drogues toxicomanogènes ;
chez les patients sujets à la dépression, ou schizophrènes, car
le Marinol peut exacerber leur maladie ; chez des patients recevant
en même temps des traitements à base de sédatifs, d'hypnotiques
ou d'autres drogues psychoactives, à cause du risque possible additif
ou synergique.
"
Références
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Ces avertissements
furent publiés parce que la promotion commerciale du Marinol contenait
des rapports, des suggestions ou des insinuations qui étaient, suivant
l'avis de la FDA, des inexactitudes ou des contre-vérités, et cela
en violation de la loi de la FDA. Ces avertissements de la FDA pourraient
aussi s'appliquer aux anecdotes faisant état de malades buvant du
thé à la marijuana pour éviter les nausées, comme le rapporte le
Néerlandais M.P. Neelman (29). En 1989, la Drug Enforcement Agency
(DEA) rejeta le changement de classification de la marihuana fumée
de la liste I à la liste II, ce qui interdisait sa prescription
médicale (27).
L'argumentation
de la FDA était fondée sur une analyse scientifique et médicale
de toutes les données cliniques par les spécialistes du cancer,
des ophtalmologues et des neurologues. L'opinion de la DEA était
partagée par l'American Cancer Society et l'American Medical Association.
La fumée de marihuana peut être particulièrement dangereuse pour
les patients qui ont le sida. Fumer de la marihuana inhibe l'immunité
et la fonction macrophage pulmonaire (1), déjà compromises chez
les malades du sida, si vulnérables aux infections pulmonaires.
THC par voie
orale ou THC inhalé (cigarette de marihuana) ?
À cause de ses propriétés irritantes sur l'épithélium bronchique,
le THC est contre-indiqué sous forme de vapeur. De 10 à 25 % du
THC contenu dans une cigarette est absorbé après pyrolyse. Certains
prétendent que le THC dans la fumée de marihuana est plus efficace
que le THC par voie orale.
Dans une étude
ouverte (40), on a donné de la marihuana à fumer et du THC à 74
malades pour contrôler les nausées et on leur a demandé de faire
eux-mêmes l'évaluation des formes respectives de la médication.
Il n'y a pas eu de groupe placebo randomisé. 18 patients abandonnèrent
l'étude. Sur les 56 restants, 18 qualifièrent la fumée de marijuana
de très efficace, 26 de modérément et 12 sans efficacité. il n'y
avait pas de mesures objectives de l'efficacité des traitements
(nombre et durée des épisodes émétiques).
Cette études
fut rejetée par la cour d'appel de Washington en février 1994, puisqu'elle
ne prouvait pas de manière évidente la supériorité de la fumée de
marijuana sur le THC. Cette décision corrobora le refus de la DEA
de reclasser la fumée de marijuana du tableau I au Tableau II. Dans
une enquête (35), on demanda aux oncologues de déterminer la drogue
qu'ils préféraient utiliser contre les vomissements.
La marihuana
ou le THC arriva au sixième rang, mais cette étude fut réalisée
avant la disponibilité de 1'ondansétron, la drogue de choix, qui
aurait déplacé le THC au septième rang. La propriété antiémétique
du THC, quel que soit la voie d'absorption choisie (orale ou inhalée),
n'est que partiellement efficace contre les vomissements liés à
la chimiothérapie du cancer, et elle est inefficace dans un traitement
avec la cisplatine.
La pharmaco-cinétique
du THC par voie orale ou du cannabis fumé chez l'homme indique que
les concentrations plasmatiques de THC atteignent un plateau plus
prolongé après administration orale qu'après inhalation. Puisque
la saturation des récepteurs dans le centre cérébral de la nausée
est le but de la médication antiémétique, une concentration plasmatique
et tissulaire plus longue sera plus appropriée qu'un pic de concentration
rapide de THC tel qu'il se manifeste après une cigarette de marijuana.
Les essais cliniques
effectués avec la fumée de cannabis doivent être réalisés avec une
cigarette standardisée, au contenu connu en THC (et stérilisée de
façon à éliminer les contaminants). L'utilisation d'un placebo est
aléatoire à cause de l'absence d'effet psychoactif du placebo.
Effet du
THC sur le glaucome
Des sujets fumant de la marihuana présentèrent un abaissement
de la pression intraoculaire (30 %) pendant quatre à cinq heures
avec un maximum après deux cigarettes (30 mg de THC) (15). Cette
observation fut confirmée chez des animaux de laboratoire (12).
W.W. Dawson et coll. (9) comparèrent 10 non-fumeurs avec 10 sujets
qui fumaient de la marihuana depuis au moins dix ans.
Le groupe de
fumeurs chroniques avait une augmentation plus élevée de la pression
intraoculaire que le groupe contrôle, avec une fréquence plus marquée
d'anomalies de la chambre antérieure de l'oeil. L'abaissement de
la pression intraoculaire par la fumée de cannabis fut attribué
au THC (31). Les cannabinoïdes non psychoactifs ont peu d'effet.
Fumer du cannabis (20 à 30 mg de THC) réduit la tension oculaire
et la pression artérielle chez les personnes n'ayant jamais pris
de marihuana et atteintes de glaucome (8) et chez celles ayant un
glaucome à angle ouvert (24).
L'hypotension
associée peut être grave ; 6 des 32 sujets étudiés eurent des épisodes
de syncope. Chez le volontaire en bonne santé, 20 mg de THC, ou
plus, par voie orale diminue la pression intraoculaire. Ces doses
induisent des effets secondaires marqués : réactions de panique,
tachycardie et palpitations, dépersonnalisation et paranoïa. Il
existe plusieurs préparations efficaces contenant de la pilocarpine
et des bêtabloquants ou des dérivés des prostaglandines, inhibiteurs
de l'anhydrase carbonique, pour traiter les glaucomes, sans effets
secondaires, et qui peuvent être administrées localement, ce qui
n'est pas le cas du THC.
Effet sur
l'appétit et la cachexie
Le cannabis était prescrit par la médecine hindoue non seulement
pour stimuler l'appétit (36) mais aussi pour calmer le besoin de
nourriture ou de boisson (4). La stimulation de l'appétit par la
fumée de marihuana chez l'homme sain, étudiée en laboratoire, n'a
pas été clairement démontrée (13, 17).
Le THC (dronabinol)
et la fumée de marihuana ont été utilisés dans le traitement de
l'anorexie et de la cachexie des cancéreux et des malades atteints
du sida (38). Les résultats obtenus n'ont pas été concluants, et
la médication de choix demeure l'acétate de mégestrol ou l'hormone
de croissance. d'autres essais cliniques sont en cours.
Actions sur
la relaxation
D.J. et C. Ellenberger (32) ont rapporté dans une étude en double
aveugle que le delta-9-THC (10 mg) réduisait d'une façon significative
la spasticité musculaire chez 7 des 9 patients atteints de sclérose
en plaques. Dans une étude (39), la dose de 7,5 mg de THC fut la
dose la plus élevée bien tolérée par les malades.
D'autres essais
cliniques (6, 21, 23, 30) décrivent les effets bénéfiques du THC
sur la spasticité de la sclérose en plaques. Cependant, toutes ces
observations cliniques sont difficiles à apprécier à cause de la
variabilité de l'évolution de la maladie avec ses périodes de rémissions
spontanée. Le baclofène demeure la médication de choix dans le traitement
de la spasticité.
Les propriétés
thérapeutiques de la fumée de marihuana demeurent encore, aux États-Unis,
un sujet controversé, et certains médecins en recommandent l'usage
(14) en dépit de l'interdit de la FDA (27). L'acceptation générale
des vertus thérapeutiques anecdotiques de la fumée de marihuana
présente aussi le risque d'une augmentation de son usage récréatif
spécialement par les adolescents, qui sont les plus vulnérables
à ses effets nocifs sur la fonction cérébrale (28).
Pour en savoir
plus : Le cannabis n'est pas un
médicament
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