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GLOSSAIRE GENERAL

ERYTHROPOÉTINE

• I Produits, origines, propriétés générales
• II Propriétés physiopharmacologiques
• III Toxicologie et effets adverses
• IV Considérations générales
• V Conclusion
• VI Bibliographie

I Produits, origines, propriétés générales

L'Erythropoïétine est une hormone (protéine) naturelle qui reçut cette appellation en 1948 (1). Elle régit l'érythropoiëse, c'est-à-dire la production des érythrocytes (ou globules rouges) par la moelle. Le gène codant est situé au niveau du chromosome 7. Elle est synthétisée sous forme d'une chaine de 193 acides aminés mais est secrétée sous forme active de 165 acides aminés. Son poids moléculaire mesuré est d'environ 30 000 daltons ; sa structure comporte environ 40% de carbohydrates, et est composée de 4 hélices parallèles reliées entre elles par des anses peptidiques.

L'érythropoïétine est produite au niveau du rein (2, 3), ainsi que dans une moindre mesure au niveau du foie. Sa secrétion est corrélée à la pression partielle en oxygène au niveau des cellules secrétrices et donc indirectement à l'hématocrite. Toutefois, ce n'est pas le nombre d'érythrocytes qui régule cette secrétion mais plutôt la quantité d'oxygène disponible. Le taux d'érythrocytes circulant est compris entre 6 et 32 m U/ml (1 à 7 pmol/l) et augmente dans les deux heures qui suivent une hypoxie (baisse de la quantité d'oxygène disponible). La fixation de l'érythropoïétine sur les récepteurs membranaires de ses cellules cibles (CFU-E) déclenche la synthèse d'hémoglobine, protéine liant l'oxygène dans les globules rouges (4,5,6).

Un certain nombre de pathologies nécessitent l'administration d'érythropoïétine aux patients qui en souffrent, particulièrement les patients ayant des déficiences rénales et soumis de ce fait à des dialyses (épuration sanguine artificielle) (7).

Une érythropoïétine obtenue par biotechnologie (recombinante, génie génétique ; le gène de l'érythropoïétine a été introduit dans des cellules de mammifères qui en secrétent de grandes quantités) est désormais disponible et permet la prise en charge régulière de ces patients (8, 9).

Malheureusement, cette érythropoïétine si utile aux dialysés, est détournée de son utilisation normale à des fins de dopage, par des athlètes soucieux d'augmenter le nombre de leurs globules rouges circulant.

Si cette "manoeuvre" peut se révéler d'une certaine utilité en altitude, dans d'autres conditions (au niveau de la mer) les avantages procurés par ces traitements peuvent être douteux. En effet, la viscosité sanguine augmentant avec l'hématocrite, le débit circulatoire diminue et en conséquence le transport de l'oxygène. Des travaux déjà anciens ont montré qu'au delà de 42 à 45% d'hématocrite, le transport de l'oxygène devenait défavorable malgré l'augmentation du nombre de globules rouges et donc de la capacité de transport théorique de l'oxygène.

II Propriétés physiopharmacologiques

Les études qui ont été réalisées sur les propriétés biologiques, pharmacologiques et toxicologiques de l'érythropoïétine n'ont pas montré, à des doses pourtant élevées, d'activités particulières susceptibles de laisser prévoir des effets secondaires défavorables. Seule son activité érythropoïétique a été confirmée. En clinique humaine une relation effet-dose a été mise en évidence. Il est à souligner que l'injection d’une molécule légèrement différente (d'origine biotechnologique) de la molécule naturelle peut toujours mener à une immunisation par production d'anticorps dirigés vers la molécule "étrangère" (exogène). Aucun cas n'a à ce jour été décrit avec l'érythropoïétine recombinante (10, 11).

La demi-vie de l'érythropoïétine administrée par voie intraveineuse est d'environ 5h chez l'insuffisant rénal. Des doses répétées de 10 à 20 UI/kg ne font qu'entretenir la concentration circulante, il faut utiliser des doses de l'ordre de 100 UI/kg pour voir cette concentration augmenter dans le temps (12).

A noter que l'injection sous cutanée donne une demi-vie de l'ordre de 28 heures. L'élimination de l'érythropoïétine est faible par voie rénale chez le sujet sain et son élimination fait donc appel à des mécanismes extrarénaux (13).

III Propriétés toxicologiques

Si l'érythropoïétine aide à corriger certains grands désordres chez l'insuffisant rénal, ou chez le cancéreux, il est également à noter que les effets secondaires décrits sont de l'ordre de 140 à 150 pour 10 000 patients-années. Ces effets sont des atteintes du système cardiovasculaire, du système vasculaire et du système nerveux central. L'hypertension artérielle est courante, ainsi que les encéphalopathies (14).

D'autre part, des thromboses vasculaires (obstruction de vaisseaux) ont été décrites. Des accidents vasculaires cérébraux peuvent survenir. Un certain nombre d'atteintes du système nerveux central peuvent se produire, dont principalement des convulsions, et des comas entrainant parfois des décès. Quelques syndromes de types grippaux ou allergiques sont également rapportés, mais sans conséquence importante (15, 16, 17).

IV Considérations générales

Evidemment chez le sportif utilisant l'erythropoïétine d'autres manifestations toxiques peuvent survenir comme des infarctus du myocarde ou des embolies pulmonaires graves. Il peut être tentant d'utiliser des anticoagulants comme l'aspirine ou des héparines pour contrebalancer les effets négatifs dus à l'hyperviscosité liée à l'augmentation du nombre de globules rouges. Malheureusement il est connu depuis longtemps que l'anticoagulation et l'hyperviscosité sont des notions peu liées en clinique et que le seul résultat (négatif) obtenu par l'administration conjointe d'érythropoïétine et d'anticoagulants est l'amplification des accidents vasculaires hémorragiques, accidents fréquents chez les sportifs à la suite de traumatismes et de chocs.

Pour toute observation ou question concernant ce texte ou l'érythropoïétine, envoyez un message électronique à l’adresse suivante : toxidop@ibt.univ-angers.fr

V Conclusion

En conclusion, l'administration d'érythropoïétine chez les sportifs peut être considérée une pratique dopante dont les supposés avantages sont difficiles à démontrer si ce n'est douteux. La consommation de ces produits expose à des accidents hypertensifs, des thromboses, des convulsions et parfois des hémorragies lorsqu'ils sont utilisés en association avec des anticoagulants. Le rapport bénéfice-risque est totalement dans ce cas "en faveur " du risque. Leur usage est donc à proscrire dans l'intérêt même de la santé des sportifs.
R. TROUVÉ

VI Bibliographie

1. Erslev A., Erythropoietin : From physiology to clinical trials via molecular biology. Erythropoietin : molecular, cellular and clinical biology. p. 3-18 ; 1991.
2. Koury S.T., Koury M.J., Erythropoietin production by the kidney. Seminars in nephrology, 13 (1) : 78-86 ;1993.
3. Krantz S.B., Erythropoietin. Blood. 77 (3) : 419-434 ;1991.
4. Eckardt K.U., Erythropoietin : oxygen-dependent control of erythropoiesis and its failure in renal disease. Nephron. 67 : 7-23 ; 1994.
5. Adamson J., The erythroid response to erythropoietin. Erythropoietin : molecular, cellular and clinical biology, 99-114 ;1991.
6. Bazan J.F., Haematopoietic receptors and helical cytokines. Immunol. Today, 11, 350; 1990.
7. Eschbach J.W. et al, Correction of the anemia of end stage renal disease with recombinant human erythropoietin. N. Eng. J. Med., 316 (2) : 73-78 ; 1987.
8. Jacobs K., Shoemaker C., et al, Isolation and characterization of genomic cDNA clones of human erythropoietin. Nature, 313 ; 1985.
9. Lin F.K., Suggs S., et al, Cloning and expression of the human erythropoietic gene. Proc. Nat. Acad. Sci. US., 82 ; 1985.
10. Berridge M.V., et al, Effects of recombinant human erythropoietin on megakaryocytes and on platelet production in the rat. Blood, 72 : 970-977 ; 1988.
11. Eschbach J.W. et al, Results of phase III multicenter clinical trial with recombinant human erythropoietin in anemic patients with end stage renal disease. Annals Intern. Med., 111 : 992-1000 ; 1990.
12. Macdougall I.C., et al, Pharmacokinetics of recombinant human erythropoietin in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Lancet, 2 : 284 ; 1989.
13. Flaherty K.K., et al, Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of human recombinant erythropoietin in healthy men. Abstract. Pharmacotherapy, 9 : 191 ; 1989.
14. Eschbach J.W., Aquiling T., et al, The long-term effects of recombinant human erythropoeitin on the cardiovascular system. Clin. Nephrol., 38 (1) : S98-S103 ; 1992.
15. Klinkmann H., Wieczorek L., et al, Adverse effects of subcutaneous recombinant human erythropoietin therapy : results of a controlled multicenter european study. Artif. Organs ; 17 (4) : 219-225 ; 1993.
16. Ishimitsu T., Tsukada H., et al, Genetic predisposition to hypertension facilitates blood pressure elevation in hemodialysis patients treated with erythropoietin. Am. J. Med., 94 : 401-406 ; 1993.
17. Raine A.E.G., Seizures and hypertension events. Sem. Nephrol. , 10 (2, suppl. 1) : 40-50 ; 1990.