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Par le professeur
Renaud TROUVE |
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Fiche
produit |
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AMPHÉTAMINES |
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I/ Produits,
origines, propriétés générales |
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La famille des amphétaminiques regroupe des composés ayant des propriétés stimulantes sur le système nerveux et des propriétés anorexigènes. L'amphétamine est une substance synthétique, de la classe des phénylisopropylamines, dont l'une des voies de synthèse possible utilise l'ephédrine comme point de départ.
Les amphétamines ont été depuis leur découverte proposées dans de multiples affections, parfois de façon paradoxale (schizophrénie, myasthénie, migraine, urticaire, mal de mer, dysménorrhée, traitement de la dépendance à la morphine...).
Aujourd'hui, l'amphétamine elle-même n'est plus utilisée, mais des molécules dérivées, présentant moins d'effets secondaires néfastes sont proposées dans de rares indications. La narcolepsie, maladie rare au cours de laquelle les malades s'endorment de façon incontrôlée est l'une de ces indications, ainsi que l'asthénie physique et intellectuelle (Ordinator).
Comme traitement du "syndrome d'hyperactivité de l'enfant", le methylphénidate (Ritalin) présente peu d'effet anorexigène mais corrige les troubles de l'attention (1, 2). Les effets toxiques à long terme sont assez controversés et continuent d'être étudiés (3, 4). Enfin, l'inhibition de l'appétit reste l'indication majeure: des molécules coupant l'appétit et dénuées d'effets stimulants ont été mises au point: la fenfluramine (Pondéral), la dexfenfluramine (Isoméride). Ces médicaments ont été mis en cause dans la survenue d'hypertension artérielle pulmonaire (5,6).
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II/ Historique
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L'amphétamine a été synthétisée en 1935 par un étudiant en chimie du nom de Gordon Allès. Au cours de ses recherches, dont l'objectif était de traiter les symptômes de l'asthme, il synthétisa la benzédrine. Vendue comme décongestionnant nasal sous forme d'inhalateurs, la benzédrine a été commercialisée librement aux États Unis pendant les années 40. Rapidement, les effets stimulants de ce produit sont devenus populaires, en particulier dans le milieu étudiant. Malgré les modifications apportées dans la formulation de ce produit, les abus ont continué jusqu'à son interdiction en 1959.
L'amphétamine a été utilisée massivement par les pilotes allemands, américains, anglais et japonais au cours la 2ème guerre mondiale. En 1948, 5% des japonais entre 16 et 25 ans étaient intoxiqués par l'amphétamine. L'abus de l'amphétamine a été spectaculaire au cours des années 1960 dans le milieu des hippies, qui mélangeaient amphétamine et L.S.D. L'injection intraveineuse d’amphétamine est apparue à cette époque.
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III/ Propriétés
physiopharmacologiques |
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Chez l'homme, une prise orale de 10 à 30 mg provoque un état d'éveil, une augmentation de la confiance en soi et de la concentration, une sensation de bien être.
La structure des amphétamines présente de grandes analogies avec celle des catécholamines, substances endogènes assurant la transmission entre les neurones. Les amphétamines se substituent aux catécholamines, les déplacent de leur site de stockage et provoquent leur libération. De plus, elles inhibent leur dégradation, ce qui contribue à augmenter leur taux dans la fente synaptique. Administrées de façon répétées, les amphétamines entraînent une déplétion en catécholamines.
Enfin, elles augmentent la libération de l'acétylcholine dans le cortex et stimulent le système réticulaire activateur (7).
La fenfluramine agit principalement sur les neurones sérotoninergiques en stimulant la libération et interférant avec la recapture de sérotonine, elle provoque l'anorexie par stimulation des centres de la satiété localisés dans l'hypothalamus (8).
L'amphétamine peut être avalée, injectée, sniffée ou fumée. Les voies orales ou intraveineuses sont les plus utilisées. Les doses peuvent atteindre des niveaux très élevés car une tolérance rapide s'installe après plusieurs prises: les utilisateurs d'amphétamine peuvent s'en injecter plusieurs grammes par jours (9).
L'injection intraveineuse produit un "flash" ou "rush" intense très recherché par le toxicomane, associé à des effets dévastateurs sur l'ensemble de l'organisme et en particulier sur le système nerveux.
Les amphétamines sont rapidement absorbées par voie digestive. Après une dose de 10 à 25 mg, un pic plasmatique apparaît après 1 à 2 heures. L'absorption est complète après 4 à 6 heures.
Elle passe très facilement la barrière hématoencéphalique et s'accumule au niveau du cortex et du cerveau antérieur. Sa fixation aux protéines plasmatiques est faible (22%).
La demi-vie de l'amphétamine ou de la métamphétamine est d'environ 12 heures. 45% de la dose est éliminée inchangée dans les urines. L'amphétamine est excrétée dans la salive où la concentration est la même que dans le plasma. Le volume de distribution est relativement grand (de 3 à 5 l/kg) (10) .
Les niveaux tissulaires sont très difficiles à interpréter en raison de la tolérance: les taux sanguins de méthamphétamine chez les personnes décédées par intoxication amphétaminique varient de moins de 1mg/l à plus de 14 mg/l. Comme pour la cocaïne, la mort peut survenir avec des taux sanguins très faibles ou très élevés.
La drogue se concentre dans le foie, le muscle squelettique et le lait maternel. La demi-vie de l'amphétamine est plus longue chez le foetus que chez la mère, et l'abus maternel d'amphétamine est associé à une diminution du poids, de la taille, du diamètre crânien du nouveau-né, ainsi qu'à des modifications du comportement de l'enfant (11)
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IV /Toxicologie
et effets adverses |
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Toxicité neurologique: à dose élevée, les amphétamines induisent une psychose proche de celle induite par la cocaïne, ne s'accompagnant pas d'un obscurcissement de la conscience (12). Il s'agit d'une psychose ressemblant à la schizophrénie paranoïde (les antischizophréniques en sont d'ailleurs un traitement efficace) aboutissant parfois à des accidents mortels. L'hallucination tactile est un phénomène caractéristique de la psychose aux stimulants: les sujets se regardent la peau et se grattent, persuadés qu'on y a introduit des poux ou des vers. Ce phénomène est également observé chez les singes ayant reçu de l'amphétamine ou de la cocaïne (13).
Toxicité cardiovasculaire: la cardiotoxicité des amphétamines est due essentiellement au taux élevé de catécholamines circulantes et ressemble à l'intoxication cocaïnique: modification de l'ECG: (arythmies ventriculaires, troubles de la repolarisation) et poussées hypertensives. Des cas d'infarctus du myocarde sont décrits (14, 15).
Toxicité pulmonaire: les artériopathies thromboemboliques sont les complications respiratoires les plus fréquentes. Elles se rencontrent après injections intraveineuses de tablettes de drogue broyées (16). Les éléments insolubles (amidon de maïs, fibres de coton, cellulose) sont piégés dans la microcirculation pulmonaire.
La consommation chronique d'amphétamines par voie intraveineuse entraîne des fibroses pulmonaires et des maladies pulmonaires obstructives pouvant être mortelles.
Les dérivés amphétaminiques anorexigènes sont soupçonnés d'induire, même à dose thérapeutique, hypertension artérielle pulmonaire et dépression respiratoire.
Toxicité rénale: des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés (17). La présence de ces substances dans le sang produit des modifications du métabolisme et du transfert de fluides.
Tolérance et sevrage: l'intoxication chronique par de fortes doses d'amphétamines engendre des troubles hallucinatoires surtout auditifs, de l'agitation, des insomnies, de l'anorexie avec perte de poids, et surtout des complications psychiatriques avec recherche et consommation de drogue. Une tolérance très marquée se développe rapidement (18), puisque des prises de doses allant jusqu'à 1,7 g peuvent ne pas être accompagnées d'accidents aigus graves. Les symptômes de sevrage à la suite d'intoxication chronique par les amphétamines se traduisent par une dépression avec tendance au suicide, une anxiété et des insomnies sévères (19). Ces symptômes, illustrés par des modifications de l'EEG ne se normalisent qu'après 2 mois d'abstinence.
Il a été montré chez l’animal que l’administration conjointe d’un modulateur calcique (Flunarizine) et d’atropine permet de contrôler les effets de l’administration d’une dose létale d’amphétamine (20).
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V /Considérations
générales |
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L'utilisation par voie intraveineuse chez les toxicomanes est associée à des infections bactériennes et virales. La mort par surdose est relativement rare en raison de la tolérance.
La consommation simultanée d'autres drogues, dont l'alcool, peut avoir des conséquences tragiques. Certains morphinomanes se servent d'amphétamines pour intensifier l'effet de la morphine. Des alcooliques et des barbituromanes les utilisent pour combattre leur dépression.
L'amphétamine est également utilisée sous forme de comprimés dans les boites de nuit, dans les mêmes conditions que la MDMA (ecstasy), amphétaminique de synthèse aux propriétés stimulantes et hallucinogènes (voir la fiche sur l’ecstasy). Au cours des "rave parties", les conditions de prise d'amphétaminiques peuvent intensifier dramatiquement leurs effets délétères, en particulier l'effet hyperthermique (21). De plus, le nombre d'accidents de la route lié à l'usage de ces produits est en constante progression.
Pour toute observation ou question concernant ce texte ou l’amphétamine, envoyez un message électronique à l’adresse suivante : toxidop@wanadoo.fr |
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VI/ Conclusion
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L'amphétamine et ses dérivés sont caractérisés par leur considérable pouvoir toxicomanogène.
La plupart des médicaments apparentés aux amphétamines présentent des risques non négligeables d'induction de tolérance et dépendance. La réglementation actuelle restreint considérablement leur emploi.
La consommation chronique d'amphétamine à forte dose peut être extrêmement destructrice. Elle fait entrer le toxicomane dans un cycle d'excitation maniaque suivie de dépression intense, associé à de nombreux accidents médicaux et psychiatriques.
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VII/ Bibliographie |
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1. Buncher PC., Attention-deficit/hyperactivity disorder: a diagnosis for the '90s. Nurse Practitioner, 21(6):43-6, 52, 54 passim; quiz 63-5, 1996.
2. Scahill L. Lynch K., The use of methylphenidate in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Journal of Child & Adolescent Psychiatric Nursing. 7(4):44-7, 1994 Oct-Dec.
3. Dunnick JK. Hailey JR., Experimental studies on the long-term effects of methylphenidate hydrochloride. Toxicology, 103(2):77-84, 1995.
4. Roberts SM. Harbison RD. Roth L. James RC., Methylphenidate-induced hepatotoxicity in mice and its potentiation by beta-adrenergic agonist drugs. Life Sci., 55(4):269-81, 1994.
5. Ferrari E. Drai E. Jourdan J. Sanchez B. Baudouy M. Morand P., Severe pulmonary hypertension complicating a long treatment with dexfenfluramine. Arch. Malad. Coeur Vais., 87(2):285-6, 1994.
6. Pouwels H., Smeets J., Cheriex E., Pulmonary hypertension and fenfluramine Eur. Respir. J., :606-607, 1990.
7. Seiden LS., Sabol KE., Ricaurte GA., Amphetamine: effects on catecholamine systems and behavior Ann. Rev. Pharm. and Tox., 33:639-677, 1993.
8. Samanin R., Garattini S., Neurochemical mechanism of action of anorectic drugs Pharmacol. and Toxicol., 73(2)63-8, 1993.
9. Baberg HT. Nelesen RA. Dimsdale JE., Amphetamine use: return of an old scourge in a consultation psychiatry setting. Am. J. Psychiatry, 153(6):789-93, 1996 Jun.
10. Cook CE. Jeffcoat AR. Hill JM. Pugh DE. Patetta PK. Sadler BM. White WR. Perez-Reyes M., Pharmacokinetics of methamphetamine self-administered to human subjects by smoking S-(+)-methamphetamine hydrochloride. Drug Metabolism & Disposition, 21(4):717-23, 1993.
11. Middaugh LD., Prenatal amphetamine effects on behavior: possible mediation by brain monoamines. Ann. New York Acad.Sci., 562:308-18, 1989.
12. Flaum M. Schultz SK., When does amphetamine-induced psychosis become schizophrenia? Am. J. Psychiatry, 153(6):812-5, 1996.
13. Ricaurte GA., McCann UD., Neurotoxic amphetamine analogs: effects in monkeys and implications for humans Ann. New York Acad.Sci., 648:371-382, 1992.
14. Huang CN. Wu DJ. Chen KS., Acute myocardial infarction caused by transnasal inhalation of amphetamine. Jap. Heart J., 34(6):815-8, 1993.
15. Ragland AS. Ismail Y. Arsura EL., Myocardial infarction after amphetamine use. Am. Heart J., 125(1):247-9, 1993.
16. Lewman LV., Fatal pulmonary hypertension from intravenous injection of methylphenidate (Ritalin) tablets. Hum. Pathol., 3(1):67-70, 1972.
17. Bakir AA. Dunea G., Drugs of abuse and renal disease. [Review] [46 refs] Current Opinion in Nephrology & Hypertension, 5(2):122-6, 1996 Mar.
18. Brauer LH. Ambre J. De Wit H., Acute tolerance to subjective but not cardiovascular effects of d-amphetamine in normal, healthy men. J. Clin. Psychopharm., 16(1):72-6, 1996 Feb.
19. Lago JA. Kosten TR., Stimulant withdrawal Addiction, 89(11):1477-81, 1994.
20. Trouvé R., Kypson A., Sitbon M., Latour C. et Nahas G., Intoxication grave par amphétamine: une nouvelle approche. J. Tox. Clin. Exp.,9 (3), p.210,1989.
21. Callaway CW. Clark R.F., Hyperthermia in psychostimulant overdose Ann.Emerg. Med., 24(1):68-76, 1994. |
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